时下,癌症免疫疗法已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。与传统的手术、放疗、化疗不同,这类新型疗法是通过改造人体的免疫系统,使之成为攻击肿瘤的“武器”来发挥抗癌作用。

免疫疗法之所以取得了飞跃式的进步,是因为科学家们破解了肿瘤一种非常重要的自我保护机制——免疫逃逸。

在人体免疫系统中,T细胞是保卫健康的重要“士兵”。当T细胞识别出癌细胞,它们就会发起攻击。不过,狡猾的癌细胞却不是那么容易被认出来的。一些癌细胞会给自己带上“面具”,躲过T细胞的“识别系统”。PD-L1蛋白就是癌细胞的重要“面具”之一。此外,它还在T细胞上找到了一位“盟友”——PD-1蛋白。两者一旦结合,T细胞就会将癌细胞识别为正常细胞,并放任它们在体内“发展壮大”。

那么,打击“PD-1/PD-L1”这对盟友是否就能让癌细胞原形毕露呢?PD-1/PD-L1抗体这类免疫疗法药物的成功,对这个问题给出了一个肯定的答案。在PD-1/PD-L1抗体的帮助下,T细胞能够重新“认出”癌细胞,并发起攻击。2014年至今,美国FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体上市,分别为Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio以及Imfinzi。

商品 所属公司 药物类型 获批适应症
Opdivo BMS PD-1抗体 黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌
Keytruda 默沙东 PD-1抗体 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、胃癌、携带微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤
Tecentriq 罗氏 PD-L1抗体 膀胱癌、非小细胞肺癌
Bavencio 辉瑞/默克 PD-L1抗体 默克尔细胞癌、膀胱癌
Imfinzi 阿斯利康 PD-L1抗体 膀胱癌

除了抗癌机理的独特性,获批适应症数量之多也是PD-1/PD-L1抗体被誉为“颠覆性疗法”的原因之一。截止目前,上述5个药物已经累计被批准用于11个适应症,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌(尿路上皮癌)、结直肠癌、胃癌、肝癌、默克尔细胞癌以及携带微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤。

除了PD-1/PD-L1抗体,另一种被称为CAR-T的免疫疗法也在今年收获了重大利好消息。8月30日,美国FDA提前一个多月正式批准了诺华的CAR-T疗法Kymriah上市,用于治疗复发或难治性(r/r)儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病。这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法。

10月18日,Kite Pharma公司开发的CAR-T疗法Yescarta也喜获上市,用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是,Yescarta是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤的基因疗法,也是全球获批的第二个CAR-T疗法。

肿瘤是一种狡猾的疾病,常常让人感叹“道高一尺,魔高一丈”。以PD-1/PD-L1抗体、CAR-T为代表的免疫疗法为人类对抗癌症提供了新的“武器”。而这一切的进步都离不开多年来基础科学研究成果的积累。如今,一篇篇新论文正逐渐完善人类对肿瘤的认识,为开发各类抗癌疗法奠定的了坚实的基础。

在这里,探索君对2017年科学家们已发表的癌症免疫疗法相关的重要成果进行了梳理,将其分成新发现篇、机制篇、技术篇、CAR-T疗法篇、关键分子篇、联合治疗篇和疗效提升篇7大模块,包括了来自Nature、Science、Cell等杂志的30多篇论文,以飨各位——

新发现篇
机制篇
  • 惊人发现!Science子刊:癌症“帮凶”竟让免疫疗法更强

    长期以来,科学家们认为淋巴管生成与癌症转移密切相关。然而,9月13日,发表在Science Translational Medicine杂志上的这项研究有了一个惊人的发现:肿瘤淋巴管生成能够有效增强癌症免疫疗法。

  • 2篇论文同日上线!Nature重大发现:免疫疗法关键靶点PD-L1竟有不为人知的“帮手”

    8月16日,在线发表于Nature杂志上的两篇论文同时发现了调节PD-L1的一个先前未知的分子——CMTM6。有趣的是,两个科学家团队利用了完全不同的方法得出了相同的结论。魔剪CRISPR又在其中一篇论文中立了一功。

  • Nature子刊:揭秘PD-L1意想不到的“护癌”机制

    5月22日,发表在Nature Neuroscience杂志上的这篇论文中,来自杜克大学、复旦大学以及南通大学等机构的科学家小组发现,如今非常热门的免疫疗法靶点PD-L1竟然存在另外一条“掩护”癌症的途径——通过直接作用于神经元,发挥镇痛作用。

  • Nature全新发现:PD-1/ PD-L1抗体另一条不为人知的抗癌方式

    5月17日,发表在Nature上的这篇论文揭示了以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂能够以一种完全不同的方式对抗癌症。来自于斯坦福大学医学院的Irving Weissman教授带领团队发现,除了调动T细胞之外,这些抗体还可以“解封”肿瘤相关巨噬细胞,促使它们“吞噬”癌症。

  • Nature:科学家发现肿瘤血管和免疫系统交流机制,有望改善免疫疗法

    癌症治疗的思路有很多种。有的旨在通过影响滋养肿瘤的血管来阻止其生长,而有的则通过作用于免疫系统以消除肿瘤。4月3日,发表在Nature上的这项研究中,来自贝勒医学院的科学家们发现,肿瘤血管生成和免疫系统之间存在相互影响。研究结果表明,癌症治疗不仅应考虑肿瘤微环境中免疫细胞的存在及其活性,还应考虑肿瘤的血管结构,因为这会影响到肿瘤对免疫疗法是否有反应。

技术篇
CAR-T疗法篇
关键分子篇
  • Nature:科学家借“魔剪”找到癌症免疫疗法的必需基因

    8月7日,发表在Nature杂志上的这项研究中,来自美国NIH等机构的科学家们利用“魔剪”CRISPR技术确定了癌细胞中免疫治疗起作用所必需的基因,解决了为什么一些肿瘤对免疫治疗没有反应或最初有反应,但随着肿瘤细胞对免疫疗法出现抗性而停止反应的问题。

  • Nature:借助CRISPR,让癌症免疫疗法“更有效”

    7月19日,发表在Nature杂志上的这篇论文描述了科学家借助CRISPR-Cas9开发了一种新的筛选方法,可用于检测小鼠中数以千计肿瘤基因的功能。利用这一筛选方法,研究小组找到了一个有望增强PD-1检查点抑制剂有效性的新药物靶点——Ptpn2。

  • Cell惊人发现:没有这个关键分子,癌症免疫疗法完全无效了

    尽管是一种革命性的疗法,但目前,免疫治疗依然只对约10%-30%某些特定肿瘤类型的患者有效。科学界一直在研究为何这类疗法在其他更多的患者中不起作用。5月25日,发表在Cell杂志上的这项研究提出了靶向调节性T细胞的癌症免疫疗法,同时,研究再次证实,IFN-γ这个分子对免疫疗法的有效性非常关键。

  • Nature再次证实!做更好的癌症免疫疗法,这个分子很重要

    4月26日,发表在Nature杂志上的这项研究发现,由T细胞产生的信号分子干扰素-γ(IFN-γ )在治疗中起着关键作用:它切断了肿瘤的血液供应。这一研究成果为科学家们如何改善T细胞疗法用于实体瘤治疗提供了线索。

  • Nature揭秘:想要免疫疗法有效?这是有条件的!

    近两年,CD47抑制剂作为巨噬细胞免疫疗法中的“关键力量”一直备受瞩目。4月19日,发表在Nature杂志上的这项研究中,来自加拿大蒙特利尔临床研究所等机构的科学家小组揭示了癌细胞上决定CD47抑制剂疗效的关键分子——SLAMF7。研究表明,肿瘤表达SLAMF7的患者更容易响应CD47阻断疗法。

联合治疗篇
  • 9月7日,Cell杂志发表了2项免疫疗法重要成果。一项研究证实,PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒疗法T-VEC联合治疗黑色素瘤患者,缓解率提升至了62%。另一项研究发现,一种用于增加血液流动的药物竟能够提高免疫检查点抑制剂的有效性。
    同日2篇Cell突破成果!
    除了溶瘤病毒,这种药物竟也能让免疫疗法更有效
  • 近几年,业界普遍认为,联合免疫治疗将是未来发展的必然趋势。然而,8月28日发表的2篇论文证实,如果不注意用药时机,一种PD-1抗体联合疗法竟然会让疗效变得更差,并且不仅能诱导T细胞上抑制性受体的表达,还会诱导T细胞死亡。这些结果将对癌症联合免疫疗法的设计有重要影响。
    重要警示!
    2篇论文证实:这种PD-1抗体联合疗法,效果不佳还“有害”
  • 6月7日,发表在Science Translational Medicine上的这篇论文首次揭示了一种对抗恶性乳腺癌的联合用药策略。来自墨尔本的一个研究团队第一次证实,两种免疫检查点抑制剂(PD-1、CTLA-4抗体)联合使用可以有效治疗携带BRCA1突变的三阴性乳腺癌。
    Science子刊:
    PD-1、CTLA-4抗体联合对付最凶险乳腺癌
  • 在美国,转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的五年存活率只有28%。被誉为癌症治疗新希望的免疫疗法目前对mCRPC一点办法也没有。3月20日,发表在Nature上的这项研究发现,给患者使用现有的CTLA-4/PD-1抗体的同时,联合使用控制髓源抑制细胞的药物,可以达到抑制mCRPC的功效。
    Nature:
    新型癌症联合免疫疗法