专访NIH美国国家科学院华裔院士杨薇:DNA修复的结构生物学

2016/06/22 来源:生物探索
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导读
2016年6月13-17日由冷泉港亚洲举办的DNA Metabolism, Genomic Stability and Diseases学术会议在苏州举办。NIH的杨薇院士作为特邀嘉宾做了主题演讲:“Mechanism for DNA lesion recognition, repair and tolerance”。生物探索非常有幸在会后对她进行了采访。


2016年6月13-17日由冷泉港亚洲举办的DNA Metabolism, Genomic Stability and Diseases学术会议在苏州举办。NIH的杨薇院士作为特邀嘉宾做了主题演讲:“Mechanism for DNA lesion recognition, repair and tolerance”。生物探索非常有幸在会后对她进行了采访。

NIH的华裔科学家杨薇在DNA修复蛋白的结构与功能研究方面作出了卓越贡献,于2013年被评为美国国家科学院院士。杨院士是一位非常美丽优雅的女士,怪不得被人称为业界女神。

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通过结构生物学解决生命科学的重要问题

杨薇院士介绍她是在结构生物学方向受到培训的,主要的技术是X射线晶体结构。当她建立这个NIH的实验室时,研究团队拓展了不少方面的技术,比如基础生化、分子生物学。他们的目标不仅是展示分子的结构,而是找出它们是怎样起作用的。了解目标分子的功能很重要,所以他们和其他实验室一起合作进行体内的实验,来证实他们所发现的作用。

杨院士所做的工作很多似乎都是交叉学科的内容。我们对此进行询问时,杨薇院士给了肯定的回答,但表示做得还不够充分。由于他们做的是结构生物学,所以必须依靠物理学的方法,但是问题都是来自于生物学的,这就是学科交叉的开始。杨薇院士介绍他们很多的问题都直接涉及癌症生物学,比如引起癌症的突变和DNA修复的功能;他们的研究涉及很多方面,甚至包括药物筛选,因为他们的研究可以查找药靶。DNA修复蛋白帮助阻止了突变,也可以抵抗致癌物,因为很多致癌物是导致DNA损伤的。他们也研究一些病毒的蛋白,比如HIV,寻找潜在的抗艾滋病药靶。

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杨薇院士主要研究内容与进展

杨薇院士的实验室主要研究三个方面的内容:

1) 错配修复——纠正复制的错误

DNA复制过程中的错误掺入和滑移发生频率在10-8到10-6,这导致错误或未配对的碱基。错配修复的失败会导致基因组的不稳定性和人类中的Lynch综合征(遗传性癌症的易感性)。细胞利用DNA错配修复(MMR)复合物来纠正这些错误。2013年杨薇院士和肯塔基大学Guo-Min Li 与 Liya Gu合作在Cell上发表了关于异常的组蛋白修饰阻止MMR蛋白结合受损DNA的研究,为癌症病因学提供了新线索。

2) 跨损伤DNA合成——当正常的聚合酶被损坏的碱基阻滞时完成的基因复制

跨损伤DNA合成在避免癌症和对化疗的抗性中都有涉及,通常是由专门的Y-家族DNA聚合酶进行的。杨薇实验室在2001年就在Cell上发表过关于聚合酶Y家族中Dpo4与DNA的复合物的晶体结构。一些B家族聚合酶有时也会跨损伤DNA合成作用,他们实验室在2009年发表的Cell上揭示了促进跨损伤DNA合成的DNA聚合酶II的生化和结构特性。

3) V(D)J重组——为了淋巴细胞的成熟,采用序列特异性核酸酶RAG1 / 2和非同源末端连接(NHEJ)组装数百万抗原受体基因。

RAG1和RAG2蛋白在脊椎动物中是高度保守的,其表达和活性受到严格的调控,异常重组会导致严重的联合免疫缺陷和淋巴瘤。他们以3.2 Å 的分辨率获得了RAG1–RAG2重组酶异四聚体的晶体结构,相关文章发表在2015年的Nature上。该结构让大家认识了V(D)J重组的机制,也为很多致病突变提供了基础。

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对于科研方面的感想与建议

我们咨询了杨薇院士从她自己的经验来说做好科学家什么是最重要的。杨院士告诉我们首先是长时间的好奇心,找到问题和排除万难解决问题。一个好的问题解决时会让你了解很多未知的东西。科学家要像个探索家一样,不断地寻找哪里有问题并试图回答,运用我们的知识来保持人类健康和减少疾病。

对于想在研究上更上层楼的中国的年轻学者和学生,杨院士给大家的建议是最重要的是要对每一天的工作真正感到有兴趣。由于科研工作的工作时间比较长,也不是每一天都能看到成果,需要大家的坚持。要看每个人的脾气、性格是否适合科研工作。做得比较成功的还是有兴趣,在每一天当中都能找到乐趣,这很重要。不过杨院士也鼓励大家人生成功有很多道路可以走,科学只是一部分。

杨薇院士说她对冷泉港亚洲的会议感觉特别好,中国经济的飞跃带动了科学的飞跃,科学水准进步极其快。她过一年回来就会发现跳跃得那么多,非常鼓舞人心,也会对自己有很多压力:中国这么多年轻科学家这么努力地在工作,鞭策自己不要落伍了。 

冷泉港亚洲

冷泉港亚洲沿袭美国冷泉港实验室的传统,为来自亚洲乃至全球的科学家及学生们,提供近距离分享最新科研进展的独特平台。在冷泉港亚洲,与会者不论地位、年龄、国籍、性别、种族,都将于会议全程得到平等自由的交流机会。冷泉港亚洲会议的最大特色,就是大部分在会议上发表的演讲,选择自全体与会者公开提交的摘要中(年会除外),报告涵盖了大量未发表的最新科研进展。

通常,冷泉港亚洲会为每次会议指定一个小型国际组委会(3-5名来自不同国家或地区的卓越学者),来负责会议的组织和安排。该组委会在议题设立、各分会(session)设定及报告人和海报(Poster)筛选等相关范畴,享有完全的学术自主权。与会者在冷泉港亚洲官方网站www.csh-asia.org提交注册信息后,会立即收到包含有摘要提交链接的确认邮件。所有在线提交的摘要,将于截止日期后一周内寄送给会议组委会,由他们根据摘要质量及与会议议题契合度,筛选出进行口头演讲及海报展示的优秀作品。被选定摘要及状态会在会议开始前3-4周于官网公布。组委会将根据选出的摘要,设定会议讨论议程及分议题,与会者在抵达会场后方可由摘要集获知会议详细日程及每一报告的具体安排。

冷泉港亚洲会议一般历时3-5天,由高密度的演讲分会、海报展示分会及各类社交活动组成。每一位演讲者的报告时间约为15-20分钟,台下听众将有5分钟的时间与演讲者进行交流问答。海报展示分会一般安排在下午,每一位作者都将有机会,就自己的研究成果及感兴趣的话题,与来自世界各地的学者们进行充分探讨。除常规的演讲与海报展示分会外,冷泉港亚洲还将组织一系列鸡尾酒会、晚宴、舞会,或音乐会。轻松自如的氛围,消除了一切来自背景的隔阂,与会者之间的距离被无限拉近,灵感与火花不断涌现及碰撞着。冷泉港亚洲会议不止于演讲形式的各种互动,将使每一位与会者收益颇丰。信息传递不再是传统的单向,独特的会议模式使得科学探讨的沟通渠道多元而畅通。冷泉港亚洲会议不仅能够给与会者们提供一个前沿的国际交流平台,也将毫无疑问的促进与会者的成长并拓宽科学眼界,为亚洲地区学术文化的良性发展起到一定的催化作用。