贺林：如何做好中国人群个体化医学工作？

随着基因组科学的迅猛发展，人类对临床药物治疗的认识和要求发生了重大变化。人类基因组计划的实施和研究进展，促进了遗传药理学和药物基因组学的发展，使得药物治疗的模式也开始由过去的“经验性用药”转向以人为本的“个体化用药”模式的改变。

12月10日，中国药理学会药物基因组学专业委员会主任委员贺林院士从“思考篇、启示篇、实践篇和未来篇”四大部分在“国际精准医学与未来健康前沿研讨会暨全国第三届药物基因组学学术大会”上为与会者做了“如何做好中国人群个体化医学工作？”的主题演讲。

思考篇：精准医学的报道热度与临床应用相距几何？——精准医学不应泛用更不应滥用

生活中，事态严重的医患矛盾让许多人去了暂时还不该去的地方，而导致悲剧发生的原因之一就是药物不良反应。长期研究显示，疾病易感性及药物反应相关基因变异位点的频率在不同种族及地理区域之间具有显著的分布差异，就如同没有一双鞋可以适合所有人一样，因序列的差异使得世界上没有两个一模一样的人，因此有必要在不同人群中分别进行个体化医学相关基因变异的研究。

贺林院士作为新一届药物基因组学学会的主席，他指出，“茫茫人海，序列差异”使得用药不良反应的人群需要以数以万来统计，即不同的人对于药物的应答并不相同，“一种方法并不能解决所有问题”。

面对没有学过一天生物学的奥巴马仅用了2.15亿美元抛出“精准医学”的概念；面对举国上下（乡镇医院或者是县城的医院）如雨后春笋一般，都在跟风式的努力做精准医学的热情；面对中央电视台等主流媒体多次报道、过度炒作“精准医学”的概念……这些浮躁的心理及对“精准医学”的滥用不禁让专家们深深担忧。

演讲中，贺林院士引领与会者思考：如何在浮躁的社会多一些智慧的冷思考？多一些专业思想？少一些浮躁？如何避免出现上世纪五六十年代的“大跃进”式的投入？如何让用药模式从经验性用药（A不行，用B，B不行，再用C……）向个性化用药（针对A、B、C、D人群用药）模式的稳健转变？中国一再提倡原始创新，那原始创新究竟去哪了？中国精准医学计划为百姓带来了什么？转化医学、精准医学和个体化医学究竟什么关系？

贺林院士指出，转化医学、精准医学和个体化医学有很多重叠的地方，是约等于的关系，且与遗传咨询和新医学存在紧密的联系。当我们可以通过基因型的检测，将药物进行分类，让一种基因型由一种药物负责，让不同群体使用不同的药物时，即初步实现了个体化用药。在他看来，转化医学是一种口号；精准医学是一种标准，强调的是精度；最后的共同目标是个体化医学。

启示篇：精准医学不仅仅与基因型差异相关

贺林院士在演讲过程中，首先肯定了人群间存在基因型的差异。譬如在雾霾天气里，会有相当一部人会有肺部不适，但并不是所有人；有些人即使和艾滋病患者一起沐浴，但也不会影响健康；同理，服用药物对同一类疾病患者也会因人而异。他还用一个九岁多动症儿童因服用一种常见的药产生不良反应而去世的消息，而在当时医生根本未意识到药物对不同人群的反应，这个故事被后人称作“DNA的悲剧”。

现在，医生们逐渐认识到使用同一种药物上，患者一般会出现有良好的疗效，有不良的疗效和疗效不明朗三种不同的反应。这告诉我们的启示是，影响个体化用药的因素很多，但最核心的是遗传的多态性；当然在研究以精准医学为标准的个体化医疗中，除了考虑基因的多态型以外，还与身高、体重、性别、年龄、伴随的疾病、器官功能、疾病进程和环境因素等相关。

实践篇：如何做好中国人群个体化医学工作？

在实践篇中，贺林院士主要介绍了其所在的上海交通大学Bio-X研究院的一些研究成果。众所周知，贺林院士带领其科研团队揭开了倍受世人关注的遗传界百年之迷——第一例孟德尔常染色体显性遗传病，并完成A-1型短指（趾）症致病基因精确定位、基因克隆与突变检测；他发现了世界上第一例以中国人姓氏命名的“贺—赵缺陷症”这一罕见的恒齿缺失的孟德尔常染色体显性遗传病，并精确定位其致病基因；他建立了世界上最大的神经、精神疾病样品库，系统地研究和分析了中国人群精神分裂症的易感基因；他在精神疾病的营养基因组学和药物基因组学研究方面也取得重要进展，研究证实出生前的营养缺乏会显著增加成年后精神分裂症的发病风险。

贺林院士在演讲过程中共享了其研究成果中的药物代谢模型，譬如微流控芯片的研究、单细胞肿瘤分析；分享了华法林、苯妥英、卡马西平、托莫西汀、伊立替康、可待因（孕妇/哺乳期妇女）、硫嘌呤类（AZA、6-MP、TG）、伏立康唑以及他莫昔芬等药物之前，如何检测患者药酶的基因多态性；并分享了中南大学周宏灏院士、西北大学陈超教授、复旦大学金力教授等人在不同药物代谢酶基因方面的建树和工作。

贺林院士表示，筛选多个药物代谢酶基因，找出对应的基因型和表型的关系并建立药物代谢酶的正常频率需要建立庞大的样本库（Database）。那么Database的样品来自何方？为方便患者在用药时进行合适的基因型指导，东西南北间如何在原有的区域性样本库上进行精准医疗？如何通力合作建立起P450等药物代谢酶的基因数据库？

上述的一系列问题，需要科学界和产业界携手联盟，只有找出药物真正的biomarker（不仅仅是肿瘤药物的biomarker，还包括心血管疾病相关药物的biomarker，自身免疫性疾病药物的biomarker），才能更好地进行个体化用药指导。

未来篇：个体化用药在精准医学项目至关重要

人类基因组计划完成后，全基因组分析平台成为研究基因与表型间关联的有效工具，筛选与药物不良反应和疗效相关的基因标志物。贺林院士带领团队已经建立了部分用药的基因biomarker样本库，下一步将将多个药物代谢酶基因组合成集团，找出药物代谢酶基因型、表型的关系，并找出相应功能关系。

随着药物基因组学的发展，个性化医学也到了应该大力发展的时候，贺林院士希望以精准医学作为一种标准，与党和国家的小康齐步进入小康水准，在2019年前后实现基于药物基因组学的个体化用药。在减轻药物不良反应工作上，贺林院士感叹过去将科学与产业分开的思想是一个误区，接下来应该以国家利益为首位，建立起科学产业-产业科学的大联盟，分工到人，责任到家，同时他还呼吁应该全国甚至全球联手起来，共同开发出服务于全球人类的个体化医学。

在演讲的最后，贺林院士用了一句很时髦的英语“If I want to know me,I should know you ; if you want to know you, you should know me.”来结束。的确，开启个体化医学的起点是了解你、了解我、了解我们所有人，愿以“星辰大海”作为目标的科学家们早日实现服务于所有人的个体化医学的梦想。