药明康德高级副总裁茅矛博士:医疗,越个性化就越有效

2015/10/21 药明康德
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导读
近年来,以科学诊断和治疗为基础的现代医疗技术与可精确获取、处理和分析健康数据信息的现代信息技术的融合发展,催生了人们对于更加个性化、精准化医疗诊断的需求,精准医疗顺势而生,其目标是根据病患个体基因特征及其他分子级别的信息,为其提供更个性化、更高效和更为对症的医疗诊断、治疗及用药方案。

近年来,以科学诊断和治疗为基础的现代医疗技术与可精确获取、处理和分析健康数据信息的现代信息技术的融合发展,催生了人们对于更加个性化、精准化医疗诊断的需求,精准医疗顺势而生,其目标是根据病患个体基因特征及其他分子级别的信息,为其提供更个性化、更高效和更为对症的医疗诊断、治疗及用药方案。

近日,药明康德高级副总裁茅矛博士受邀参加了英特尔主办的《iTalk——数据分析与精准医疗》并做了《医疗:越个性化就越有效》的精彩讲座,从精准医疗的角度阐释为什么要把所有病人的治疗达到个性化。

以下是讲座的精彩内容:

我今天讲的话题是在肿瘤的治疗方面,从精准医学的角度来分析,为什么我们要把所有病人的治疗都达到个性化。


稍微讲述一下我的个人经历,其实每走一步也是因为一个困惑,想找到一个新的答案。从做妇产科医生开始,碰到了新生儿先天性缺陷,这时候就想通过医学临床学的方法分析先天性缺陷的背景是什么,于是学医学遗传学,做产前诊断,做遗传咨询。这时候又发生了一件对我打击很大的事情,我父亲得了肿瘤。正是因为这个事件,使得我改做肿瘤学。在学术界做很多时候就是发表文章,而似乎又不能解决实际的临床问题,后来我就去了美国,希望通过一些新的技术,然后做药物的研究,能够给病人带来一些新的希望。大概一年半以前我回到了中国,加入药明康德,成立临床诊断部,希望我们能够把今天所有这些新知识立马用到病人身上去,所以现在开始做分子诊断学的产品研发,也就是说这三十年我从临床开始,现在又回过去做临床了。


在讲现实、讲未来的时候,我们不妨回头看一下过去。肿瘤治疗学发展的历史事实上是科学的进步和技术的进步。有了X线的发现就有了影像学,我们就知道身体里面长的肿瘤在什么部位,这时候我们外科医生才知道开刀的时候开什么地方,在什么地方可以把肿瘤切掉。化学使得我们能够合成一些新的药物,然后进行一些新的治疗尝试,肿瘤的化疗是从一战时用的化学武器发展起来的。细胞生物学给我们带来了一个体外研究的手段,所以我们可以用肿瘤细胞筛选新的药物,不像从前在没有细胞的基础上,我们有一个新的东西只能放到病人身上试,也可能会把病人杀死。有了细胞之后,我们就可以做药物的筛选,这时候又诞生了分子遗传学。

我们可以看基因里面的变化,今天我们知道肿瘤最根本的原因是那些肿瘤基因,癌基因或者抑癌基因所变成的突变,甚至这些突变会使肿瘤进一步发展,也就是说这些癌基因和抑癌基因的突变恰恰是我们药物的靶点,这时候最后就诞生靶向治疗。我们在病人里面发现了一些最关键的突变,与此同时我们又针对这个突变进行治疗,去除了化疗药物治疗的副作用,现在靶向治疗是针对肿瘤基因有突变的细胞,也就是今天所谓的精准医疗。


我们取三个胃癌病人的组织出来,来看一下在显微镜下是什么样子,你可能会觉得看上去似乎差不多。这时候我们做一个全基因组测序,把30亿个碱基全部看一遍,看一看它和正常组织之间有什么不一样,这时候会发现在一个肿瘤里面可能有几千个不同的突变,这几千个不同的突变可能是某一个碱基上发生突变,我们叫做点突变,有可能是染色体相互之间的异位,我们叫基因融合,甚至是某一段基因的扩增,甚至一些甲基化的变化,我们把所有不同的变画出来,你可以看出这三个表面上看上去是一样的肿瘤,长在同样一个部位,事实上是完全不一样的。

这也带来一个问题:所有这些病人,我们应该根据他的基因的不一样做不同的治疗方法。根据研究,带来这些基因的变化是有不同机制的,比如这里面可能染色体的不稳定会产生染色体的重排,如果是DNA的不稳定会产生很多点突变。最后一个胃癌是因为EBV病毒感染所导致的,这里面产生一些甲基化的变化。事实上正是这些不同的机制带来不同的基因突变。


我们再来看另外一个问题,在同样一个病人身上,在病情发展的过程中,比如说在用了化疗药物治疗的前后,或者在原发灶和转移灶之间,发现事实上在不同阶段的肿瘤是不一样的。将病人在不同的时期手术取出来的组织做了基因的分析后,我们发现肿瘤是一个动态的变化过程。这带来一个挑战,我们怎么能够知道不同时期它的变化是什么,又怎么去做治疗呢?因为肿瘤长在不同的部位,或者转移到不同部位的时候,我们很难把所有的组织都拿到,甚至有些比较深部的肿瘤是不可能取到组织的。是不是还有另外一些希望呢?

肿瘤细胞在增殖的过程会向血液里释放DNA碎片,这就像大海捞针一样,要用非常敏感的方法来做。数字PCR的技术是超敏感的技术,可以将1毫升的血里面只有一个肿瘤基因的分子检测出来,显示出这个病人是否有EGFR突变的肺癌,病人开使使用EGFR抑制剂来做治疗,这是第一个时间点。


我们先来看这里原发性的突变,发生EGFR外显子上面的突变,最开始没有用药治疗的时候是这根蓝线,在一毫升血浆里有几千个拷贝数,也就是说这个肿瘤是非常活跃,在释放出很多肿瘤DNA分子出来。用药两个月之后,你会发现所有的肿瘤DNA在血液里都清除掉了,这时候可以看出药物有效的。我们每两月取一次血并且做CT的检查,来看肿瘤发生了什么变化。因为这个病人是每天都在用药的,所以我们根据肿瘤大小的变化,或者远处转移来判断这个药物是不是仍然有效或者失效。从现有的诊断手段CT来讲这个病人到13个月的时候,事实上病情已经是复发了,已经是耐药了。但是如果我们来看血里面的肿瘤DNA的话,可以看出在回到零点之后的两个月的时候,原来的突变是逐步上升的,这里面就表明肿瘤开始越来越活跃了。这时候药物对这些肿瘤已经没有太好的控制了。


与此同时我们还可以看另外一个突变,也就是红线T790M,这是耐药性的突变,这时候EGFR蛋白质构象会改变,药物就没有办法结合上去,这时候产生耐药的情形。红色这条曲线跟蓝色曲线几乎是平行的,肿瘤原来的突变越来越多,耐药的突变也出来了,病人正是因为耐药的突变,所以产生了耐药的结果。我所想强调的是,用CT来看的话,大概在第13个月的时候这个病人耐药了。但是如果根据基因突变的情况,我们可能说在第六个月的时候,事实上这个耐药已经发生了,也就是说在这个时候应该采取干预措施。因为现在一些发达国家已经有第三代的药物,第三代药物正是针对耐药性的突变。根据这样一个动态的结果,我们在六个月的时候可能这个病人需要换药,所有这一切都是革命性的措施。很多病人我们是取不到肿瘤组织的,我们是无法做分析的,当没法做分析的时候就没法做靶向治疗。有了所谓的液体的活检以后我们有可能用血做肿瘤的诊断,同时也可以用血来观察治疗的效果,同时也用血的数据来决定用什么样的药物。


刚才提到在一个肿瘤组织里面,这些肿瘤细胞里面可能有上千种突变,那里面有些突变只是一些伴随的现象,因为肿瘤的基因组是不稳定的。但是这里面一定是有一些关键的突变,比如我刚才讲的EGFR的突变,这才是最最根本,这才是进行靶向治疗的那些靶点。

我们来看一下肺腺癌里面根据基因突变的情况,根据最重要的基因突变的情况,我们可以把它分型,以前是用组织分型,病理分型,现在因为靶向药物的出现,我们可以用分子分型。可以看出,对肺腺癌病人来讲现在是一个相对来讲比较好的消息,可以有一半病人是EGFR的突变,完全可以用靶向药物来治疗。这里面还有3%到5%有ALK基因的重排。在今天如果是一个肺腺癌的病人,大多数病人会有靶向药物的治疗。再来看一下绿色的部分,这些基因的突变现在是有靶向药物的,而且在临床研究当中,在临床试验当中已经出现了一些比较好的疗效。所以这部分药物可能在未来的一到两年里也会被批准,你可以看出在肺腺癌里面有大多数病人都可以治疗的。有一些病人,像KRAS突变,今天来讲还没有好的药物,还有一些病人里面我们现在还找不到真正的驱动基因突变,这是我们未来需要努力的方向。


刚才提到这点怎么样我们可能会从一个病人里面几千个不同的突变,能够找到那些关键的驱动基因的突变呢?这就牵涉到生物学的知识,牵涉到计算方法,来寻找驱动基因的突变。有了全基因组的分析,有了驱动基因的判断,我们可能从靶向药物里面选择一个针对于这个病人的驱动性突变的靶向药物,最终产生很好的疗效。目前来讲,将来的趋势,肿瘤的治疗一定是从精确的计算开始,然后有一个精准的诊断,最后给我们带来一个精准的治疗效果。


病人进来以后我们应该怎么做。刚才提到肺腺癌里面有那么一大堆突变,今天的做法,可能先做EGFR的检测,然后再做KRAS的检测,如果KRAS也不是,做ALK的重排,一个个做出来,然后再看最后到底有什么样的突变,用什么样的靶向药物。但是我们回过头来想,今天血生化不是这么做的,而是一管血进机器以后,所有的东西都是自动化的一下子落实到指标。你跟一个医生说我只做血糖,几乎现在是没有的,因为你做一个,机器也是给你做60个,而且你做一个跟做60个的成本是一样的,付费是一样的。所以未来肿瘤的基因检测也是同样的道理,不再是说我只做EGFR,是一上来一个菜单,把最重要的突变全部筛一遍,马上对突变结果作出一个决定。

这是我们最近做的一个肺癌的病人,我们选用了一些和肺癌最相关的基因,这里面有22个基因跟肺癌最最相关的基因,也就是寻找那些最最相关的突变。用二代测序技术对该病人的20多个基因筛选后,发现有两个突变,一个是EGRF的突变,一个是TP53的突变,EGFR的突变是最关键的突变,所以这个病人根据这个结果来使用EGFR抑制剂来治疗。

医学的发展是技术的进步,技术的进步不仅是很多生物学知识的积累,同时也是计算的方法和靶向药物的研发的进步,二者结合在一起会给病人带来更好的治疗效果。

以上药明康德/整理