Nature子刊:意想不到的新机制,诱导棕色脂肪细胞消耗能量

2020/04/15 来源:生物探索
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导读
研究人员发现了棕色脂肪细胞意想不到的生物途径,在棕色或白色脂肪细胞的前体中激活该途径将增强细胞的产热能力,而不会推动细胞积累脂肪。

当我们暴露于足够的寒冷或在运动时,体内的棕色脂肪细胞小簇就开始消耗能量,2009年美国Joslin糖尿病中心和其他机构的研究人员发现,这种有益的脂肪形式在成年人体内活跃,自那以来,科学家们一直试图通过提高这些细胞的热量来治疗肥胖、糖尿病和其他代谢疾病。最近,通过对小鼠的研究,研究人员发现了棕色脂肪细胞意想不到的生物途径,在棕色或白色脂肪细胞的前体中激活该途径将增强细胞的产热能力,而不会推动细胞积累脂肪。相关论文发表在《Nature Communications》上。


https://doi.org/10.1038/s41467-020-15055-9

在先前的研究中发现,某些促进棕色脂肪细胞产生的生物信号也可能产生无益的白色脂肪细胞,这是在增强棕色脂肪活性方面的一个研究挑战,然而Joslin团队发现的新途径可能为这一挑战提供了解决方案。

这项研究始于一种名为UCP1的蛋白质,它位于细胞的能量来源线粒体上,被认为是激活棕色脂肪细胞的关键成分。研究团队筛选了5,000多种哺乳动物蛋白质,以识别可提高棕色脂肪前体细胞中UCP1产量的因素,筛查发现了两种蛋白质,分别是FGF6和FGF9,它们是“成纤维细胞生长因子”家族的成员,可以帮助调节包括细胞发育和生长在内的多种生物过程。 接下来,研究人员试图提高未成熟小鼠棕色脂肪细胞中这两种蛋白质的水平,从而增加UCP1的产量,他们原以为这些细胞会开始积累脂肪和其他脂类,并发展为成熟的棕色脂肪细胞,但令人惊讶的是,这种情况并未发生。

为了揭示了导致这一意外结果的原因,研究人员逐步发现了下游发生的分子事件,最终导致了脂肪细胞中UCP1的产生。这种新的下游途径与他们以往所理解的在这些细胞中诱导UCP1的机制完全不同,是通过一种独立于脂肪形成的机制发生的,涉及到FGF受体3 (FGFR3)、前列腺素E2以及雌激素受体相关的α、FLII和FLII-LRRFIP1作为UCP1转录的调节复合物之间的相互作用。两种FGF蛋白作为UCP1在脂肪细胞和前脂肪细胞中表达的有效诱导剂,受小鼠中不同暴露水平的影响,FGF9是由寒冷刺激的,而FGF6是由运动刺激的。


FGF6和FGF9诱导UCP1在前脂肪细胞中的表达,与脂肪细胞的分化无关。

当研究人员继续分析人体脂肪组织样本时,他们也意识到了这种途径。在他们的结果中,FGF9和FGFR3(FGF9和FGF6都激活的受体蛋白)的水平与人棕色和白色脂肪中较高的UCP1水平相关。更惊人的是,人白脂肪中FGFR3的表达与人的体重指数(衡量肥胖)和胰岛素抵抗(可导致2型糖尿病的状况)呈负相关。这表明,如果能够激活这一途径,肥胖、糖尿病和相关代谢疾病的患者便可能从中受益。

研究人员正与合作者合成经过优化的FGF蛋白,以提高功效和容易递送。既然已经追踪了这一途径的作用机制,那么最终也有可能通过靶向该途径的特定分子步骤来开发增加UCP1产量的药物。随着肥胖成为流行病,研究人员希望对棕色脂肪的研究能够有所帮助,在全球许多实验室的共同努力下,离这个目标也将越来越近。

参考资料:

[1] Brown fat can burn energy in an unexpected way

[2] FGF6 and FGF9 regulate UCP1 expression independent of brown adipogenesis


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