Cell:颠覆数十年癌症教条,PKC竟是肿瘤抑制因子!

2015/01/23 来源:生物通/叶予
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导读
数十年来人们一直相信蛋白激酶C(PKC)会促进癌症,并根据这一点全力开发PKC抑制性药物。然而加州大学的科学家们发现,PKC其实是一个重要的肿瘤抑制子,应该想办法恢复癌细胞中的PKC活性。这一颠覆性研究发表在一月二十九日的Cell杂志上。


数十年来人们一直相信蛋白激酶C(PKC)会促进癌症,并根据这一点全力开发PKC抑制性药物。然而加州大学的科学家们发现,PKC其实是一个重要的肿瘤抑制子,应该想办法恢复癌细胞中的PKC活性。这一颠覆性研究发表在一月二十九日的Cell杂志上。

蛋白激酶C是许多细胞活动的催化剂,包括细胞生存、增殖、凋亡和迁移,而这些活动都与癌症相关。之前人们发现,肿瘤生产的佛波酯(phorbol ester)和植物生产的特定化合物能够结合并激活PKC。由此形成了癌症领域的一个经典教条,佛波酯激活PKC能促进致癌物诱导的肿瘤形成。

“三十年来,人们一直以为抑制或阻断PKC信号能够阻碍或中止肿瘤发展,并以此为基础寻找新的癌症疗法,”这项研究的领导者Alexandra Newton教授说。“但PKC在化疗中表现总是令人难以捉摸。” Newton等人找到了原因,PKC并不促进癌症进程,相反它们的作用是抑制肿瘤生长。

目前,人们已经在人类癌症中鉴定到了超过550种PKC突变。文章的第一作者Corina Antal通过活细胞成像,对其中8%的突变进行了研究。他发现,大多数PKC突变减少或废除了PKC活性,没有一个突变是激活PKC的。这些突变能阻碍信号结合,阻止PKC形成正确结构,或者损害PKC的催化活性。

进一步研究显示,在结肠癌细胞的基因组中校正一个功能缺失的PKC突变,能抑制小鼠模型的肿瘤生长。这说明,PKC的正常活性其实是抑制癌症的。研究人员解释道,PKC抑制着特定癌基因(让正常细胞癌变的基因)的信号。当PKC缺失时,致癌信号得到提升,进而促进肿瘤生长。

“大量癌症临床试验证明,抑制PKC是一个失败的策略,而且PKC抑制还会影响患者对化疗的响应,”Newton说。“从我们的研究来看,这些问题都是理所当然的。人们需要对治疗策略做出改变,以恢复PKC活性为目标,而不是抑制它。这与以往的癌症信条完全相反。”

那么人们之前为什么会误以为PKC促进肿瘤呢?

用佛波酯长时间激活PKC会导致它们降解,文章第一作者Antal说。之前的研究主要是将含量低于临界值的致癌物涂在小鼠皮肤上,然后反复使用佛波酯。“反复使用佛波酯导致了PKC损失,减少了它们对致癌信号的抑制,结果就会出现促进肿瘤的效果。”

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